Антибиотики

Антибиотики (далее А) (от анти... и греч. bĺоs - жизнь), вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами и подавляющие рост бактерий и других микробов, а также вирусов и клеток. Многие А способны убивать микробов. Иногда к А относят также антибактериальные вещества, извлекаемые из растительных и животных тканей. Каждый А характеризуется специфическим избирательным действием только на определенные виды микробов. В связи с этим различают А с широким и узким спектром действия. Первые подавляют разнообразных микробов (например, тетрациклин действует как на окрашивающихся по методу Грама (грамположительных), так и на неокрашивающихся (грамотрицательных) бактерий, а также на риккетсий); вторые - лишь микробов какой-либо одной группы (например, эритромицин и олеандомицин подавляют лишь грамположительные бактерии). В связи с избирательным характером действия некоторые А способны подавлять жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов в концентрациях, не повреждающих клеток организма хозяина, и поэтому их применяют для лечения различных инфекционных заболеваний человека, животных и растений. Микроорганизмы, образующие А, являются антагонистами окружающих их микробов-конкурентов, принадлежащих к другим видам, и при помощи А подавляют их рост. Мысль об использовании явления антагонизма микробов для подавления болезнетворных бактерий принадлежит И. И. Мечникову, который предложил употреблять молочнокислые бактерии, обитающие в простокваше, для подавления вредных гнилостных бактерий, находящихся в кишечнике человека.

До 40-х гг. 20 в. А, обладающие лечебным действием, не были выделены в чистом виде из культур микроорганизмов. Первым таким А был тиротрицин, полученный американским ученым Р. Дюбо (1939) из культуры почвенной споровой аэробной палочки Bacillus brevis. Сильное лечебное действие тиротрицина было установлено в опытах на мышах, зараженных пневмококками. В 1940 английские ученые Х. Флори и Дж. Чейн, работая с пенициллином, образуемым плесневым грибом Penicillium notatuip, открытым английским бактериологом А Флемингом в 1929, впервые выделили пенициллин в чистом виде и обнаружили его замечательные лечебные свойства. В 1942 советские ученые Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцикова получили из культуры почвенных бактерий грамицидин С, а в 1944 американский ученый З. Ваксман получил стрептомицин из культуры актиномицета Streptomyces griseus. Описано около 2000 различных А из культур микроорганизмов, но лишь немногие из них (около 40) могут служить лечебными препаратами, остальные по тем или иным причинам не обладают химиотерапевтическим действием. А можно классифицировать по их происхождению (из грибов, бактерий, актиномицетов и др.), природе или по механизму действия.

А из грибов. Важнейшее значение имеют А группы пенициллина, образуемые многими расами Penicillium notatum, . chrysogenum и другими видами плесневых грибов. Пенициллин подавляет рост стафилококков в разведении 1 на 80 млн. и мало токсичен для человека и животных. Он разрушается энзимом пенициллиназой, образуемой некоторыми бактериями. Из молекулы пенициллина было получено ее "ядро" (6-аминопенициллановая кислота), к которому затем присоединили различные радикалы. Так, были созданы новые "полусинтетические" пенициллины (метициллин, ампициллин и др.), не разрушаемые ценициллиназой и подавляющие некоторые штаммы бактерий, устойчивые к природному пенициллину. Другой А - цефалоспорин С - образуется грибом Cephalosporium. Он обладает близким к пенициллину строением, но имеет несколько более широкий спектр действия и подавляет жизнедеятельность не только грамположительных, но и некоторых грамотрицательных бактерий. Из "ядра" молекулы цефалоспорина (7-аминоцефалоспорановая кислота) были получены его полусинтетические производные (например, цефалоридин), которые нашли применение в медицинской практике. А гризеофульвин был выделен из культур Penicillium griseofulvum и других плесеней. Он подавляет рост патогенных грибков (см. фунгицидные антибиотики) и широко используется в медицине.

А из актиномицетов весьма разнообразны по природе, механизму действия и лечебным свойствам. Еще в 1939 советские микробиологи Н. А Красильников и А И. Кореняко описали А мицетин, образуемый одним из актиномицетов. Первым А из актиномицетов, получившим применение в медицине, был стрептомицин, подавляющий наряду с грамположительными бактериями и грамотрицательными палочки туляремии, чумы, дизентерии, брюшного тифа, а также туберкулезную палочку. Молекула стрептомицина состоит из стрептидина (дигуанидиновое производное мезоинозита), соединенного связью со стрептобиозамином (дисахаридом, содержащим стрентозу и метилглюкозамин). Стрептомицин относится к А группы воднорастворимых органических оснований, к которой принадлежат также А аминоглюкозиды (неомицин, мономицин, канамицин и гентамицин), обладающие широким спектром действия. Часто используют в медицинской практике А группы тетрациклина, например (синонимы: ауреомицин, биомицин) и окситетрациклин (синоним: террамицин). Они обладают широким спектром действия и наряду с бактериями подавляют риккетсий (например, возбудителя сыпного тифа). Воздействуя на культуры актиномицетов, продуцентов этих А, ионизирующей радиацией или многими агентами, удалось получить мутанты, синтезирующие А с измененным строением молекулы (например, деметилхлортетрациклин). А (синоним: левомицетин), обладающий широким спектром действия, в отличие от большинства других А, производят в последние годы путем синтеза, а не биосинтеза. Другим таким исключением является противотуберкулезный А циклосерин, который также можно получать промышленным синтезом. Остальные А производят биосинтезом. Некоторые из них (например, тетрациклин, пенициллин) могут быть получены в лаборатории синтезом; однако этот путь настолько труден и нерентабелен, что не выдерживает конкуренции с биосинтезом. Значительный интерес представляют А макролиды (эритромицин, олеандомицин), подавляющие грамположительные бактерии, а также А полиены (нистатин, амфотерицин, леворин), обладающие противогрибковым действием. Известны А, образуемые актиномицетами (см. Актиномицины), которые оказывают подавляющее действие на некоторые формы злокачественных новообразований и применяются в химиотерапии рака, например актиномицин (синонимы: хризомаллин, аурантин), оливомицин, брунеомицин, рубомицин С. Интересен также А гигромицин В, обладающий противогельминтным действием.

А из бактерий в отношении более однородны и в подавляющем большинстве случаев относятся к полипептидам. В медицине используют тиротрицин и грамицидин С из Bacillus brevis, бацитрацин из Bac. subtilis и полимиксин из Bac. polymyxa. Низин, образуемый стрептококками, не применяют в медицине, но употребляют в пищевой промышленности в качестве антисептика, например при изготовлении консервов.

Антибиотические вещества из животных тканей. Наиболее известны среди них: открытый английским ученым А Флемингом (1922); это энзим - полипептид сложного строения, который содержится в слезах, слюне, слизи носа, селезенке, легких, яичном и др., подавляет рост сапрофитных бактерий, но слабо действует на болезнетворных микробов; интерферон - также полипептид, играющий важную роль в защите организма от вирусных инфекций; образование его в организме можно повысить с помощью специальных веществ, называемых интерфероногенами.

А могут быть классифицированы не только по происхождению, но и разделены на ряд групп на основе строения их молекул. Такая классификация была предложена советскими учеными М. М. Шемякиным и А С. Хохловым: А ациклического строения (полиены нистатин и леворин); алициклического строения; А ароматического строения; А - хиноны; А - гетероциклические соединения (гризеофульвин); А - макролиды (эритромицин, олеандомицин); А - гетероциклические соединения (пенициллин); А - полипептиды или А - депсипептиды (см. табл.).

Третья возможная классификация основана на различиях в молекулярных механизмах действия А Например, пенициллин и цефалоспорин избирательно подавляют образование клеточной стенки у бактерий. Ряд А избирательно поражает на разных этапах биосинтез в бактериальной клетке; тетрациклины нарушают прикрепление транспортной рибонуклеиновой кислоты (РНК) к рибосомам бактерий; макролид эритромицин, как и линкомицин, выключает передвижение рибосомы по нити информационной РНК; повреждает функцию рибосомы на уровне фермента стрептомицин и аминоглюкозидные А (неомицин, канамицин, мономицин и гентамицин) искажают "считывание" генетического кода на рибосомах бактерий. Другая группа А избирательно поражает биосинтез нуклеиновых кислот в клетках также на различных этапах: актиномицин и оливомицин, вступая в связь с матрицей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), выключают синтез информационной РНК; брунеомицин и митомицин реагируют с ДНК по типу алкилирующих соединений, а рубомицин - путем интеркаляции. Наконец, некоторые А избирательно поражают биоэнергетические процессы: грамицидин С, например, выключает окислительное
Устойчивость микроорганизмов к А - важная проблема, определяющая правильный выбор того или иного препарата для лечения больного. В первые годы после открытия пенициллина около 99% патогенных стафилококков были чувствительны к этому А; в 60-е гг. к пенициллину остались чувствительны уже не более 20-30%. Рост устойчивых форм связан с тем, что в популяциях бактерий постоянно появляются устойчивые к А мутанты, обладающие вирулентностью и получающие распространение преимущественно в тех случаях, когда чувствительные формы подавлены А С популяционно-генетической точки зрения, этот процесс обратим. Поэтому при временном изъятии данного А из арсенала лечебных средств устойчивые формы микробов в популяциях вновь заменяются чувствительными формами, которые размножаются более быстрым темпом.

Промышленное производство А ведется в ферментерах, где продуцирующие А микроорганизмы культивируются в стерильных условиях на специальных питательных средах. Большое значение при этом имеет селекция активных штаммов, для чего предварительно используются различные мутагены с целью индукции активных форм. Если исходный штамм продуцента пенициллина, с которым работал Флеминг, образовывал пенициллин в концентрации 10 ЕД/мл, то современные продуценты образуют пенициллин в концентрации 16 000 ЕД/мл. Эти цифры отражают прогресс технологии. Синтезированные микроорганизмами А извлекают и подвергают очистке. Количественное определение активности А проводят микробиологическими (по степени антимикробного действия) и физико- методами.

А широко применяют в медицине, сельском хозяйстве и различных отраслях пищевой и микробиологической промышленности.

Г. Ф. Гаузе.

Продуценты, природа и спектр действия важнейших антибиотиков<

Антибиотик	Продуцент<	природа	Спектр действия
Пенициллин	Penicillium notatum	Гетероциклическое соединение, построенное из сконденсированных тиазолидинового и беталактамного колец ₁₆₁₈₄₂	Грамположительные бактерии, спирохеты
Цефалоспорин	Cephalosporium sp.	₁₆₂₁₈₃<	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Гризеофульвин	Penicillium griseofulvum	гетероциклическое соединение ₁₇₁₇₆	Грибки<
Стрептомицин	Streptomyces griseus	тил-a-L-	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, туберкулезная палочка
Неомицин	Streptomyces fradiae	2,6-диаминоглюкозодезоксистрептамино-необиозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Мономицин	Streptomyces circulatus var. monomycini		Грамположительные и грамотрицательные бактерии, простейшие
Канамицин	Streptomyces kanamyceticus	Глюказамино-дезоксистрептамино-канозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, туберкулезная палочка
Гентамицин	Micromonospora perpurea	Гексозамино дезоксистрептамино-гентозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Ристомицин	Proactinomyces fructiferi var. ristomycini	Молекула содержит и новые аминокислоты	Грамположительные бактерии
Линкомицин	Streptomyces lincolnensis var. lincolnensis	Молекула содержит метил-пропил-пролин и линкозамин	Грамположительные бактерии
Виомицин	Streptomyces fradiae	Полипептид	Туберкулезная палочка
Рифамицин	Streptomyces mediterranei	₃₉₄₉₁₄<	Грамположительные бактерии, туберкулезная палочка
Циклосерин	Streptomyces orchidaceus	d-4-амино-3-изоксазолидон	Туберкулезная палочка
Тетрациклин	Streptomyces aureofaciens	Полиоксиполикарбонильное гидроароматическое соединение	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии
Эритромицин	Streptomyces erythreus	Макролид	Грамположительные бактерии
Олеандомицин	Streptomyces antibioticus	Макролид	Грамположительные бактерии
	Streptomyces venezuelae	D-трео-1-(n-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-пропан-1,3-диол	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии
Новобиоцин	Streptomyces spheroides	Дериват 4,7-дигидрокси-3-амино-8-метилкумарина	Грамположительные бактерии
Нистатин	Streptomyces noursei	Полиен	Грибки
Леворин	Streptomyces levoris	Полиен	Грибки
Гигромицин В	Streptomyces hygroscopicus	Молекула содержит ароматический, аминоциклитный и гликозидный фрагменты	Грамположительные бактерии, гельминты
Актиномицин	Streptomyces antibioticus	содержащий (феноксазин)	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Оливомицин	Streptomyces olivoreticuli	Молекула содержит оливин, а также оливомикозу, оливомозу, оливозу и олиозу	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Брунеомицин	Streptomyces albus var. bruneomycini	₂₄₂₀₈₄<	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Рубомицин С	Streptomyces coeruleorubidus	Молекула содержит и аминосахар	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Митомицин С	Streptomyces caespitosus	Молекула содержит азиридин, пирролоиндольное кольцо, аминобензохинон	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Тиротрицин	Bacillus brevis	Полипептид	Грамположительные бактерии
Грамицидин С	Bacillus brevis var. G. .	Декапептид	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Бацитрацин	Bacillus subtilis	Полипептид	Грамположительные бактерии
Полимиксин	Bacillus polymyxa	Полипептид	Грамположительные и грамотрицательныебактерии
Низин	Streptococcus lactis	Полипептид	Грамположительные бактерии, туберкулезная палочка

Применение А в медицине. В клинике применяют около 40 А, не оказывающих вредного действия на организм человека. Для достижения лечебного действия необходимо поддержание в организме так называемых терапевтических концентраций, особенно в очаге инфекции. Повышение концентрации А в организме более эффективно, но может осложниться побочными действиями препаратов. При необходимости усилительное действие А можно применять несколько А (например, стрептомицин с пенициллином), а также эфициллин (при воспалении легких) и другие лекарственные средства (гормональные препараты, антикоагулянты и др.). Сочетания некоторых А оказывают токсическое действие, и поэтому их комбинации применять нельзя. Пенициллинами пользуются при сепсисе, воспалении легких, гонорее, сифилисе и др. Бензилпенициллин, экмоновоциллин (новокаиновая соль пенициллина с экмолином) эффективны против стафилококков; бициллины-1, -3 и -5 (дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина) используют для профилактики ревматических атак. Ряд А - стрептомицина сульфат, паскомицин, дигидрострептомицинпаскат, пантомицин, дигидрострептомицинпантотенат, стрептомицин-салюзид, а также циклосерин, виомицин (флоримицин), канамицин и рифамицин - назначают при лечении туберкулеза. Препараты синтомицинового ряда используют при лечении туляремии и чумы; тетрациклины - для лечения холеры. Для борьбы с носительством патогенных стафилококков применяют с экмолином. Полусинтетические пенициллины с широким спектром действия - ампициллин и гетациллин - задерживают рост кишечной, брюшнотифозной и дизентерийной палочек.

Длительное и широкое применение А вызывало появление большого количества устойчивых к ним патогенных микроорганизмов. Практически важно возникновение устойчивых микробов одновременно к нескольким А - перекрестная лекарственная устойчивость. Для предупреждения образования устойчивых к А форм периодически заменяют широко применяющиеся А и никогда не применяют их местно на раневые поверхности. Заболевания, вызванные устойчивыми к А стафилококками, лечат полусинтетическими пенициллинами (метициллин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), а также эритромицином, олеандомицином, новобиоцином, линкомицином, лейкоцином, канамицином, рифамицином; против стафилококков, устойчивых ко многим А, применяют шинкомицин и йозамицин. Кроме устойчивых форм, при применении А (чаще всего стрептомицина) могут появляться и так называемые зависимые формы (микроорганизмы, развивающиеся только в присутствии А). При нерациональном использовании А активизируются патогенные грибы, находящиеся в организме, что приводит к кандидозу. Для профилактики и лечения кандидозов употребляют А нистатин и леворин.

В некоторых случаях при лечении А развиваются побочные явления. Пенициллин при длительном применении в больших дозах оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, стрептомицин - на слуховой нерв, и т. п. Эти явления ликвидируют уменьшением доз. Сенсибилизация (повышенная чувствительность) организма может проявляться независимо от дозы и способа введения А и выражаться в обострении инфекционного процесса (поступление в кровь больших количеств токсинов вследствие массовой гибели возбудителя), в рецидивах заболевания (в результате подавления иммунобиологических реакций организма), суперинфекции, а также аллергических реакциях (см. Аллергия).

Получение новых солей А позволило преодолеть специфическую токсичность некоторых А Например, пантотеновая соль стрептомицина - пантомицин, не отличаясь от стрептомицина терапевтическим действием, хорошо влияет на больных, не переносящих стрептомицина. Значительно менее токсичной, чем стрептомицин, оказалась и аскорбиновокислая соль дигидрострептомицина. Если при применении пенициллинов развивается аллергия, применяют А цефалоспорин.

При лечении А необходимо одновременно вводить витамины, питание должно быть богато т. к. стрептомицин снижает в организме количество пантотеновой кислоты (витамин ₃), фтивазид и циклосерин - витамина ₆, недостаточность ухудшает результаты лечения.

З. В. Ермольева.

Применение А в животноводстве. А применяют для лечения рожи и дизентерии сибирской язвы, мыта лошадей, пуллороза птиц, актиномикоза, бронхопневмонии, желудочно-кишечных заболеваний молодняка, сепсиса, метритов, вагинитов и многих других болезней. А широко применяют также в кормлении с.-х. животных для стимуляции их роста и развития. Для этого обычно используют как чистые А, так и так называемые кормовые препараты - неочищенные продукты ферментации различных актиномицетов, бактерий и плесеней. Они содержат, помимо А, витамины, аминокислоты и другие продукты микробиологического синтеза и оказывают комплексное благоприятное влияние на рост, обмен веществ, плодовитость животных, их устойчивость к неблагоприятным воздействиям и различным инфекциям. Применение А (преимущественно в малых дозах) в кормлении молодняка (в основном и птиц) сокращает сроки откорма, увеличивает привес, а у кур - яйценоскость.

Применение А в растениеводстве. А проникают в растения через корни и листья и распространяются по тканям, значительно повышая устойчивость растений к грибным и бактериальным болезням. В определенной концентрации А способны увеличивать всхожесть семян, ускорять развитие растения, стимулировать корнеобразование. Способы применения А: обработка семян, опрыскивание растений, введение в стволы деревьев. Против таких болезней, как ожог яблонь, груш, вишен, бактериальной рябухи табака, черной ножки картофеля, применяют стрептомицин, террамицин, против грибных болезней - гризеофульвин и др.

Лит.: Гаузе Г. Ф., Лекции по антибиотикам, 3 изд., М., 1958; его же. Пути изыскания новых антибиотиков, М., 1961; Красильников Н. А, Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958; Шемякин М. М. (и др.), антибиотиков, 3 изд., т. 1-2, М., 1961; Применение антибиотиков в растениеводстве. Труды Всесоюзной конференции по изучению и применению антибиотиков в растениеводстве, Ереван, 1961; Леонов Н. И., Скрябин Г. К., Солнцев К. М., А в животноводстве, М., 1962; Сазыкин Ю. О., Биохимические основы действия антибиотиков на микробную клетку, М., 1965; Ермольева З. В., А. Интерферон. Бактериальные полисахариды, М., 1965; Планельес Х. Х., Харитонова А М., Побочные явления при антибиотикотерапии, бактериальных инфекций, (2 изд.), М., 1965; Korzybski Т., Kowszyk-Gindifer Z., Kurylowicz ., Antibiotics, v. 1-2, Oxf.-Warsz., 1967.

		Новости 31.10.2025 11:21:42

	Copyright © 1999-2024 Oval.ru, All Rights Reserved.